Metabolismo de los aminoácidos

La estructura de un aminoácido consta de un grupo amino (NH2 o NH3+) unido al carbono-a, conocido como grupo a-amino, un grupo carboxilo (COOH o COO-), un átomo de hidrógeno y una cadena lateral. Los aminoácidos que exceden los requerimentos corporales no pueden ser almacenados, son degradados por medio de la remoción del grupo a-amino para formar ion amonio (NH4+), la mayor parte de esta degradación sucede a nivel hepático. Aunque algunos iones amonio formados así son utilizados en la biosíntesis de nuevos aminoácidos, la mayoría entran al ciclo de la urea para formar urea. El remanente de los esqueletos de carbono de los aminoácidos degradados es transformado en Acetil-CoA o un número de carbohidratos intermedios y dan origen a ácidos grasos, cuerpos cetónicos, glucosa o dióxido de carbono y agua con la liberación de energía.

Debido a que el ciclo de la urea es la única vía conocida en mamíferos para la biosíntésis de la urea, la deficiencia hereditaria de una o más de las enzimas de este ciclo conduce a un error innato del metabolismo y puede asociarse con retraso mental. La más frecuente de estas enfermedades involucra la deficiencia de Ornitina transcarbamilasa, enzima que cataliza la transferencia del grupo Carbamilo del Cabamil fosfato a la Ornitina para formar Citrulina. Esta es una enfermedad ligada a X y la deficiencia completa de esta enzima resulta fatal. Otras deficiencias enzimáticas conocidas asociadas a errores innatos del metabolismo de la Urea incluyen la Hiperamonemia, Citrulinemia o Citrulinuria y la Argininosuccínico-aciduria. Los trastornos del ciclo de la Urea son heredados más frecuentemente como enfermedades autosómicas recesivas.

La ruta metabólica normal de los esqueletos de carbono de las 3 ramas de aminoácidos Leucina, Isoleucina y Valina es similar a los otros. Luego de la transaminación inicial al a-cetoácido, la descarboxilación oxidativa resulta en la formación de Isovaleril-CoA a partir de la Leucina (la cual es a su vez convertida a Acetil-CoA y Acetoacetato), Acetil-CoA y Propionil-CoA a partir de Isoleucina, y Metilmalonil-CoA a partir de Valina. En la Enfermedad con orina de jarabe de arce, llamada así por el olor característico de la orina de los pacientes con este trastorno del metabolismo de los aminoácidos, se hallan bloqueadas las reacciones de descarboxilación oxidativa de las cadenas laterales cetoácidas de estos tres aminoácidos, con lo que resulta un incremento en los niveles plasmáticos y urinarios de estos tres aminoácidos y sus correspondientes a-cetoácidos. Esta enfermedad es heredada como un rasgo autosómico recesivo y resulta en muerte precoz a pesar de llevar una dieta pobre en estos tres aminoácidos. Esta condición también se halla asociada a epilepsia y retraso mental.

Los hidroxiaminoácidos Serina y Glicina son interconvertibles. El metabolismo de la Glicina se lleva a cabo por dos pasos oxidativos para formar Oxalato. En la Hiperglicinemia no cetótica existe una deficiencia de Descarboxilasa de glicina que resulta en elevación de los niveles plasmáticos de Glicina. Esta enfermedad es muchas veces fatal en etapas tempranas de la vida y se asociada a retraso mental.

La Homocisteína es precursor de la Cisteína y también de la Metionina en el ciclo del metilo activado. En la biosíntesis de Cisteína, la Homocisteína se combina con Serina y por efecto de la Cistationina sintetasa se convierten en Cistationina, la cual es desaminada por la Cistationasa para dar a-cetobutirato y Cisteína. En la enfermedad autosómica recesiva Homocistinuria existe deficiencia de la Cistationina sintetasa, conduciendo a acumulación de Homocisteína y del compuesto Interconvertible Homocistina. Debido al ciclo del metilo activado, la Homocistinuria también resulta en aumento de los niveles plasmáticos de Metionina. Este error innato del metabolismo se asocia a retraso mental, epilepsia, anormalidades esqueléticas, adelgazamiento del cabello y trastornos cardiovasculares y oculares. La deficiencia Cistationasa resulta en un error innato del metabolismo de la urea conocido como Cistationuria. Aparte de la acumulación de Cistationina y su excreción urinaria, la Cistationuria se asocia con pocos trastornos clínicos.

Los aminoácidos Fenilalanina y Tirosina tienen cadenas laterales con un anillo aromático. La degradación de la Fenilalanina comienza por medio de su hidroxilación a Tirosina en una reacción catalizada por la Fenilalanina hidroxilasa, conocida también como Hidroxilasa de los aminoácidos L-aromáticos, e involucra la oxidación de la coenzima Tetrahidrobiopterina a Dihidrobiopterina. Además de su rol como primer paso de la degradación de la Fenilalanina, esta reacción también desempeña un rol en la biosíntesis de Tirosina. La degradación de Fenilalanina y Tirosina se realiza por medio de un número de pasos que incluyen reacciones catalizadas por oxidasas (oxigenasas) que utilizan oxígeno para romper el anillo aromático, resultando en la formación de Fumarato y Acetoacetato. En la Fenilcetonuria no tratada, el más frecuente error innato del metabolismo de los aminoácidos, debido al bloqueo de la reacción catalizada por la hidroxilasa de los aminoácidos aromáticos que convierte a la fenilalanina en Tirosina, existe acumulación de Fenilalanina, lo que conduce a retraso mental, epilepsia, disminución del peso y tamaño de la cabeza, cifosis e incremento del espacio entre los incisivos superiores. Debido a que la biosíntesis del pigmento Melanina ocurre a través de la vía que se inicia con la hidroxilación de la Tirosina, se observa una disminución de la formación de Melanina y los pacientes presentan disminución de la pigmentación del cabello, piel (con parches en forma de café con leche) e iris. La Fenilcetonuria usualmente resulta de una deficiencia de Fenilalanina hidroxilasa, aunque también puede ser causada por deficiencia de tetrahidrobiopterina, que también es requerida para la conversión de Fenilalanina en Tirosina. Los pacientes con este error innato del metabolismo de la Fenilalanina son tratados por medio de restricción dietética de fenilalanina, si el tratamiento se inicia precozmente (después del nacimiento) puede evitarse el severo daño cerebral; por lo que es importante identificar lo más temprano posible a los neonatos con esta alteración, lo cual puede hacerse con el Test de Guthrie, una prueba de detección bacteriana de los niveles plasmáticos de Fenilalanina. Luego de la maduración, el sistema nervioso central parece no ser muy sensible a los niveles elevados de Fenilalanina en plasma.

El error innato del metabolismo conocido como Tirosinemia tipo II resulta de una deficiencia de Tirosina transaminasa (Tirosina aminotransferasa), la enzima que cataliza la reacción de transaminación que conduce a la remoción del grupo a-amino de la Tirosina. Esta se asocia a retraso mental y lesiones dermatológicas y oculares, de aquí el nombre alternativo de Tirosinemia oculocutánea. La Tirosinemia tipo I resulta de una deficiencia de la enzima responsable del paso final de la degradación de la Tirosina a Fumarato y Acetoacetato, y se halla particularmente asociada a lesiones hepatorrenales.

La degradación de la Histidina inicia con la remoción del grupo a-amino, catalizada por la Histidasa, conocida también como Histidina amonio liasa o Histidina a-desaminasa, para formar Urocanato. La reacción final en la degradación involucra al Tetrahidrofolato, el cual es un derivado de la reducción del Ácido fólico. En el error innato del metabolismo de la Histidina, heredado en forma recesiva, conocido como Histidinemia, se observa deficiencia de Histidasa que conduce a elevación de los niveles de Histidina en sangre y orina. El nivel de Histidasa puede ser determinado por la medición de la concentración de Urocanato en el sudor. Este trastorno usualmente se halla asociado con retraso mental.

Luego de la remoción del grupo a-amino, el primer paso en la degradación del esqueleto de carbono de la Lisina se lleva a cabo a través de un número de pasos que resultan en la formación de Acetoacetil-CoA. Un trastorno del metabolismo de la Lisina conocido como Hiperlisinemia se ha identificado, aunque su causa aún no se ha establecido con claridad. Algunas veces, pero no siempre, se halla asociado con retraso mental y la administración de Lisina en estos casos puede resultar en hiperamonemia.

El tripéptido cerebral Glutatión, derivado del Glutamato, Cisteína y Glicina, es sintetizado a partir de estos tres aminoácidos como parte del Ciclo del g-glutamil. Este ciclo es utilizado en la transferencia de aminoácidos a través de la membrana celular, mientras el Glutatión y sus derivados tienen un número de funciones entre las que se incluye el mantenimiento de la estructura eritrocítica, la reducción de Metahemoglobina a Hemoglobina y la destoxificación de substancias como los radicales libre y peróxidos. El NADPH de los eritrocitos derivado de la vía de la Pentosa fosfato, es usado para reducir el Glutatión de su forma oxidada a su forma reducida, con la producción de NADP+.

Por último, también es importante señalar la Enfermedad de Hartnup, la cual es causada por un defecto en una enzima permeasa que conduce a una defectuosa absorción intestinal y reabsorción renal de aminoácidos neutros, particularmente Triptofano. Este trastorno es heredado como un trastorno autosómico recesivo y se halla asociado a retraso mental, ataxia cerebelosa y fotosensibilidad. El tratamiento farmacológico de esta enfermedades es con Nicotinamida.