Barbitúricos

Hace más de cincuenta años, los únicos fármacos ampliamente usados en pacientes psiquiátricos para el tratamiento de la ansiedad o agitación eran los barbitúricos. Los barbitúricos de acción larga como el fenobarbital o barbital, fueron ampliamente usados para la sedación diurna, y los barbitúricos de acción corta, con inicio de acción presumiblemente más corta, como secobarbital, amobarbital o pentobarbital, fueron ampliamente utilizados como hipnóticos. El amobarbital en particular, fue también ampliamente usado como sedante diurno en combinación con D-anfetamina. El fenobarbital es el único barbitúrico que aún se utiliza ampliamente en la práctica general y es utilizado esencialmente en el tratamiento de la epilepsia.
Los barbitúricos gozaron en una época del uso generalizado como sedantes-hipnóticos: sin embargo, excepto por algunos usos especializados, han sido reemplazados en gran medida por las benzodiazepinas. mucho más seguras.

Química.

El ácido barbitúrico. es una 2,4,6-trioxohexahidropirimidina. El compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posición 5 le confiere actividades sedantes-hipnóticas y en ocasiones otras actividades. La fórmula estructural general para los barbitúricos se muestra en la figura adjunta.
Los barbitúricos en los cuales el oxígeno en el C2 es reemplazado por azufre se llaman en ocasiones tiobarbitúricos. Estos compuestos son más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En general. los cambios estructurales que aumentan la solubilidad en lípidos disminuyern la duración de la acción, disminuyen la latencia al inicio de la actividad, aceleran la degradación metabólica, aumentan la unión a la albúmina y frecuentemente aumentan la potencia hipnótica.

Propiedades farmacológicas

• Vidas medias, formas de dosificación y dosis orales de las drogas sedantes en adultos.
  • BENZODIACEPINAS
    
  • Clordiazepóxido
    • Vida media: 5-15 hrs
    • Dosis oral (sedante) 15-100 mg TID
  • Clorazepato
    • Vida media: 50-80 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 3.75-20 mg QID
  • Diazepam
    • Vida media: 30-60 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 5-10 mg QID
  • Flurazepam
    • Vida media: 50-100 hrs.
    • Dosis oral (hipnótico) 15-30 mg
  • Lorazepam
    • Vida media: 10-20 hrs.
    • Dosis oral (hipnótico) 2-4 mg
  • Oxazepam
    • Vida media: 5-10 hrs.
    • Dosis oral(sedante) 15-30 mg QID
  • Temazepam
    • Vida media: 10-17 hrs.
    • Dosis oral (hipnótico) 15-30 mg
  • Triazolam
    • Vida media: 2-4 hrs.
    • Dosis oral (hipnótico) 0.125-0.5 mg
• BARBITURICOS
  • Amobarbital
    • Vida media: 8-42 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 35-50 mg TID
    • Dosis oral (hipnótico) 65-200 mg
  • Apobarbital
    • Vida media: 14-34 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 40 mg TID
    • Dosis oral (hipnótico) 40-160 mg
  • Butabarbital
    • Vida media: 34-42 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 15-30 mg QID
    • Dosis oral (hipnótico) 50-100 mg.
  • Mefobarbital
    • Vida media: 11-67 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 32-100 mg QID
  • Pentobarbital
    • Vida media: 15-48 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 20 mg QID
    • Dosis oral (hipnótico) 100 mg
  • Fenobarbital
    • Vida media: 80-120 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 15-40 mg TID
    • Dosis oral (hipnótico) 100-320 mg
  • Secobarbital
    • Vida media: 15-40 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 30-50 mg QID
    • Dosis oral (hipnótico) 50-200 mg
  • Talbutal
    • Dosis oral (sedante) 15-40 mg TID
    • Dosis oral (hipnótico) 120 mg
• OTROS
  • Hidrato de cloral
    • Vida media: 4-9.5 hrs.
    • Dosis oral (sedante) 250 mg TID
    • Dosis oral (hipnótico) 500-1000 mg

Los barbitúricos deprimen reversiblemente la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es exquisítamente sensible y, aun cuando los barbitúricos se administran en concentraciones anestésicas, los efectos sobre los tejidos excitables periféricos son débiles. Sin embargo, cuando hay una intoxicación aguda con barbitúricos. hay serias deficiencias en la función cardiovascular y en otras funciones periféricas.

Sistema nervioso central

Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del SNC, que van desde la sedación leve a la anestesia general. Ciertos barbitúricos (fenobarbital, mefobarbital) tienen actividad anticonvulsivante selectiva. Las propiedades ansiolíticas de los barbitúricos no son equivalentes a las ejercidas por las benzodiazepinas, especialmente con respecto al grado de sedación producida. Los barbitúricos pueden tener efectos euforizantes que, cuando son máximos, son comparables a los de la morfina.
Excepto por las actividades anticonvulsivantes del fenobarbital y sus congéneres, los barbitúricos poseen un índice terapéutico bajo. Así, no es posible lograr un efecto deseado sin evidencia de depresión general del SNC. La percepción al dolor y la reacción frente a él están relativamente no disminuidas hasta el momento de la inconsciencia y, en pequeñas dosis, los barbitúricos aumentan la reacción a los estímulos dolorosos. Así, no puede confiarse en que produzcan sedación o sueño en presencia de dolor, aunque sea leve.
En algunos individuos y en ciertas circunstancias tales como la presencia de dolor, los barbitúricos causan sobreexcitación en lugar de sedación. El hecho de que esta acción paradójica ocurra con otros depresores del SNC sugiere que puede resultar de la depresión de centros inhibitorios, Como ocurre con el etanol, el grado y la calidad de la excitación son variables, con dependencia de la personalidad y del medio ambiente.

Efectos sobre las etapas del sueño.

Las dosis hipnóticas de los barbitúricos alteran el sueño de manera dependiente de la dosis. Disminuyen la latencia del sueño, el número de etapas se desplaza a las etapas O y 1 (número de despertares) y disminuye el movimiento corporal. Las etapas 3 y 4 (sueño de onda lenta, SWS) en general se acortan considerablemente. El período latente previo al sueño REM se prolonga y el tiempo total de sueño REM, el número de ciclos REM y la actividad REM disminuyen. Con los barbitúricos de acción corta, estos efectos aparecen primariamente durante el primer tercio de la noche y son compensados en el último tercio.
Durante la administración nocturna repetida aparece cierta tolerancia a los efectos sobre el sueño a los pocos días y el efecto sobre el tiempo total de sueño puede disminuirse hasta en un 50% después de dos semanas de uso. En los nueve estudios revisados por Kay y asociados (1976), la suspensión llevó el aumento o rebote en todos los parámetros que, se comunicó, eran disminuidos por los barbitúricos. Puede haber aumento en el sueño REM, aunque no hubiese reducción de este fenómeno durante la administración del fármaco. Los efectos de los barbitúricos sobre el sueño han sido revisados por Kay y asociados (1976) y Mendelson y col. (1977).

Tolerancia.

Puede aparecer tolerancia farmacodinámica (funcional) y farmacocinética a los barbitúricos. La primera de ellas contribuye más a la disminución del efecto que la última. Con la administración crónica de dosis gradualmente crecientes continúa desarrollándose la tolerancia farmacodinámica durante un período de semanas a meses, con dependencia del esquema de dosificación: la tolerancia farmacocinética alcanza su pico en un lapso que va de pocos días a una semana. La tolerancia a los efectos sobre el humor; la sedación y la hipnosis aparece más rápidamente y es mayor que a los efectos anticonvulsivantes y letales; asi, a medida que la tolerancia aumenta, el índice terapéutico disminuye. Cuando la tolerancia se hace máxima, la dosis efectiva de un barbitúrico puede estar aumentada hasta seis veces; esto es el doble o el triple de lo que podría dar cuenta una disposición metabólica aumentada.
Aunque la sedación crónica supervisada con dosis terapéuticas de secobarbital o pentobarbital durante semanas a meses habitualmente sólo causa un grado de tolerancia mínimo, pueden aparecer efectos disminuidos sobre las étapas del sueño. Más aun, la interrupción crónica del patrón normal de sueño puede transformarlo en menos satisfactorio. El resultado es que la dosis debe aumentarse en un intento por mejorar el sueño y por lo tanto aumentar la probabilidad el grado de tolerancia.
La tolerancia farmacodinámica a los barbitúricos confiere tolerancia a todos los fármacos que son depresores generales del SNC, incluyendo el etanol. Puede desarrollarse tolerancia cruzada a los opioides y a la feniciclidina. farmacodinámicamente disímiles, y sólo parte de ella se debe a la inducción de las enzimas hepáticas. Hay cierta evidencia de tolerancia cruzada a los efectos ansiolíticos e hipnóticos de las benzodiazepinas, pero no a los efectos como relajantes musculares.

Abuso y dependencia.

Al igual que con otros depresores del SNC, se abusa de los barbrtúricos y algunos individuos desarrollan dependencia por ellos.

Sitios y mecanismos de acción sobre el SNC.

Los barbitúricos actúan a través del SNC. aunque no con igual potencia en todas las regiones. Las dosis no anestésicas preferencialmente suprimen las respuestas polisinápticas. La facilitación disminuye y la inhibición por lo general aumenta. El sitio de inhibición es postsináptico, como en las células piramidales, cerebelares y corticales y el núcleo cuneiforme, la sustancia nigra y las neuronas de relevo talámicas o presináptico como en la médula espinal. Más aun, la inhibición sólo ocurre en la sinapsis, donde la neurotransmisión está mediada por el GABA. Sin embargo, el efecto puede no estar mediado completamente por el GABA.
Los barbitúricos ejercen varios efectos distintos sobre la transmisión sináptica, inhibitoria y excitatoria. Por ejemplo, en los cultivos de neuronas espinales, tanto los barbitúricos hipnóticos-anestésicos (p. ej., pentobarbital) como los anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital) potencian los aumentos en la conductancia inducida por GABA, y disminuyen la despolarización inducida por glutamato a aproximadamente las mismas concentraciones (50 a 75 ?M) En concentraciones más altas, los barbitúricos deprimen los potenciales de acción dependientes de Ca2++, disminuyen la liberación dependiente de Ca2++ de neurotransmisores y aumentan la conductancia al cloro en ausencia de GABA (la así llamada acción GABA-mimética). Sin embargo, el pentobarbital es mucho más potente que el fenobarbital para producir estos efectos. Así, las propiedades anticonvulsivantes más selectivas del fenobarbital y su índice terapéutico superior pueden explicarse por su menor capacidad para producir depresión profunda de la función neuronal, en comparación con los barbitúncos anestésicos (Macdonald y McLean, 1982).
La capacidad de los barbitúncos para facilitar la inhibición GABA-érgica se parece a la de ciertas benzodiazepinas. Sin embargo, la promoción de corrientes de cloro inducidas por GABA por acción de los barbitúncos parece ser el resultado de la prolongación de los períodos durante los cuales ocurren las aperturas de los canales y no por un aumento en la frecuencia de estas aperturas (Twyman y col., 1989). Más aun, los barbitúncos no desplazan a las benzodiazepinas de su sitio de unión. En realidad, aumentan esta unión, así como la unión de GABA. Estos efectos dependen casi completamente de la presencia de cloro u otros aniones que pasan a través de los canales del cloro y son competitivamente antagonizados por la picrotoxina. Estos fenómenos se han correlacionado con la capacidad de los barbitúncos de competir por sitios de unión específicos para la dihidropicrotoxinina y con la potencia relativa de los barbitúricos de provocar una depresión general del SNC. El hecho de que el fenobarbital sea un competidor impotente para los sitios de unión de la dihidropicrotoxinina y un estimulador débil de la unión de las benzodiazepinas y el GABA es de particular interés. Como se destacara previamente, estas relaciones alostéricas se hacen evidentes cuando el RNAm que codifica para el receptor GABA-érgico se expresa en oocitos de Xenopus. En conjunto, estas observaciones indican que el complejo macro-molecular compuesto por los sitios de unión para GABA y el canal del cloro son un sitio de acción importante para los barbitúricos depresores. Sin embargo, las relaciones con los efectos fisiológicos de los barbitúricos no está clara y parece ser poco importante para la acción aníiconvulsivante del fenobarbital.
Los estereoisómeros de los barbitúricos frecuentemente exhiben potencias anestésicas diferentes (Andrews y Mark. 1982). En algunos casos (p. ej.. mefobarbital), un enantiómero sólo tiene propiedades excitantes. El enantiómero con la menor actividad depresora del SNC tiene una menor capacidad para aumentar la unión de las benzodiazepinas y una mayor potencia como antagonista en los receptores de adenosina (Lohse y col., 1987). El significado de estas correlaciones aún debe establecerse. En concen-Iraciones notablemente superiores a aquellas en las cuales se observan efectos sobre las corrientes de Ca2++ y cloro, los barbitúricos suprimen el disparo de alta frecuencia, re-pelilivo, de las neuronas. Esto parece ser el resultado de la inhibición de los canales de Na+ dependientes del voltaje, sensibles a la tetrodotoxina. En concentraciones aun mayores las conductancias de K+ dependientes del voltaje se reducen.

Estructuras del sistema nervioso periférico.

Los barbitúricos deprimen selectivamente la transmisión en los ganglios autonómicos y reducen la acción nicotínica por ésteres de colina. Este efecto puede dar cuenta, al menos en parte, de la caída en la presión sanguínea que producen los oxibarbitúricos intravenosos y la intoxicación grave con barbitúricos. En las uniones neuromusculares esqueléticas, los efectos de bloqueo de la tubocurarina y el decametonio aumentan durante la anestesia con barbitúricos.

Respiración.

Los barbitúricos deprimen tanto el impulso respiratorio como el mecanismo responsable del carácter rítmico de la respiración. La conducción neurogéníca disminuye con dosis hipnóticas, pero habitualmente no más que durante el sueño natural. La conducción neurogéníca se elimina esencialmente con una dosis tres veces mayor a la que se usa normalmente para inducir el sueño. Estas dosis suprimen también el impulso hipóxico y en un grado menor la conducción de los quimiorreceptores. Así, con una depresión creciente del SNC, el impulso respiratorio dominante se desplaza a los cuerpos carotídeos y aórticos. En dosis aun más altas, el poderoso impulso hipóxico también cae. Sin embargo, el margen entre los planos más leves de anestesia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente como para permitir que los barbitúricos de acción ultracorta puedan utilizarse con precauciones adecuadas como agentes anestésicos.
Los barbitúricos sólo deprimen ligeramente los reflejos protectores hasta que el grado de intoxicación sea suficiente como para producir una depresión respiratoria grave. La tos, los estornudos, el hipo, el laringoespasmo pueden aparecer cuando los barbitúricos se emplean como agentes anestésicos intravenosos. De hecho, el laringoespasmo es una de las complicaciones más importantes de la anestesia con barbitúricos.

Aparato cardiovascular.

Cuando se administran por vía oral, en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no producen efectos cardiovasculares significativos, excepto una ligera disminución de la presión sanguínea y de la frecuencia cardíaca, como la que ocurre durante el sueño normal. Durante la anestesia con tiopental. habitualmente no hay ningún cambio ni una caída en la presión arterial media. La hipotensión es causada, en parte, por inhibición parcial de transmisión ganglionar. En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o shock hipovolémico, cuyos reflejos ya están operando al máximo, los barbitúricos pueden provocar una caída exagerada en la presión sanguínea. Dado que los barbitúricos disminuyen los ajustes cardiovasculares reflejos al insuflado pulmonar, debe utilizarse cuidadosamente la respiración como presión positiva y sólo debe utilizarse cuando es necesaria para mantener una ventilación pulmonar adecuada en los pacientes anestesiados o intoxicados con un barbitúrico.
Además de los cambios en la presión sanguínea, se han notado frecuentemente los siguientes cambios cardiovasculares cuando se administra el tiopental u otros tiobarbitúricos intravenosos después de la medicación preanestésica convencional: disminución en el volumen minuto y en el flujo plasmático renal; aumento en la resistencia periférica calculada total; aumento o ausencia de cambio en la frecuencia cardíaca y disminución en el flujo sanguíneo cerebral, con una caída notable en la presión del LCR. Se observan arritmias cardíacas sólo en raras ocasiones. En general, los efectos de la anestesia con tiopental sobre el sistema cardiovascular son benignos en comparación con los de los agentes anestésicos volátiles. Una depresión directa de la contractilidad cardíaca sólo ocurre cuando se administran dosis varias veces superiores a las necesarias para provocar la anestesia, lo cual probablemente contribuye a la depresión cardiovascular que acompaña al envenenamiento agudo con barbitúricos.

Aparato digestivo.

Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de las contracciones rítmicas. El sitio de acción es en parte periférico y en parte central, con dependencia de la dosis. Una dosis hipnótica no demora de modo significativo el vaciado gástrico en el hombre. El alivio de varios síntomas gastrointestinales con dosis sedantes probablemente se debe en gran medida a su acción depresora central.

Hígado.

Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos sobre el hígado son los ejercidos sobre el sistema microsomal metabolizador de fármacos. En forma aguda, los barbitúricos se combinan con el citocromo P450, e interfieren competitivamente con la biotransformación de varios otros fármacos y sustratos endógenos, como los esteroides. Así. pueden resultar interacciones adversas entre los agentes y un desequilibrio endocrino potencial. Otros sustratos pueden inhibir de manera recíproca las biotransformaciones de los barbitúricos. Sin embargo, los barbitúricos no inhiben las biotransformaciones de todos los fármacos que son sustratos del sistema enzimático microsomal. No necesitan ser oxidados por el sistema enzimático para inhibir la biotransformación de otros fármacos.
Los barbitúricos provocan un aumento notable en el contenido de enzimas, proteínas y lípidos del retículo endoplasmático liso hepático. Esta inducción enzimática da como resultado una tasa metabólica aumentada para un número de fármacos y sustancias endógenas, incluyendo las hormonas esteroideas, el colesterol, las sales biliares y las vitaminas K y D. Aumenta la actividad de la glucuronil transferasa. No todas las biotransformaciones microsomales de los fármacos y los sustratos endógenos son afectadas en el mismo grado, pero una regla conveniente es considerar que, en un grado de inducción máxima en el hombre, las velocidades aproximadamente se duplican. El efecto inductor no está limitado a las enzimas microsomales; por ejemplo, hay un aumento en el ácido ?-aminolevulínico (ALA) sintetasa, una enzima mitocondrial y aldehido deshidrogenasa, una enzima citoplasmática. El efecto de los barbitúricos sobre el ALA sintetasa puede provocar exacerbaciones peligrosas de la enfermedad en personas con porfiria intermitente.
El efecto inductor de los barbitúricos causa un aumento en la velocidad de su propio metabolismo y da cuenta de parte de la tolerancia a los fármacos. Varios sedantes-hipnóticos, varios anestésicos y el etanol se metabolizan también por acción las enzimas microsomales y/o las inducen y puede aparecer tolerancia cruzada sobre esta base. Varios otros fármacos e insecticidas hidrocarbonados clorinados también pueden inducir las enzimas microsomales. pero sólo en circunstancias excepcionales han mostrado aumentar de manera significativa la tasa de eliminación de los barbitúricos en el hombre.
Del tratamiento con fenobarbital puede resultar coleresis. pero no con el uso de otros barbitúricos. Tanto el flujo dependiente de las sales biliares como el flujo independiente de las sales biliares aumentan por acción de los barbitúricos en personas con colestasis.

Riñon.

Puede aparecer oliguria o anuria grave en el envenenamiento agudo con barbitúricos. en gran medida como resultado de la notable hipotensión.

Absorción, destino y excreción.

Para el uso sedante-hipnótico, los barbitúricos se administran habitualmente por vía oral. Estas dosis se absorben con rapidez y probablemente por completo: las sales sódicas se absorben más rápidamente que los ácidos libres correspondientes, en especial en los preparados líquidos. La aparición de la acción varía en un lapso de 10 a 60 minutos con dependencia del agente y del preparado y se demora por la presencia de alimento en el estómago. Cuando es necesario, las inyecciones intramusculares de las soluciones de sales sódicas deben ser administradas profundamente en grandes músculos para evitar el dolor y la posible necrosis que podrían resultar en sitios más superficiales. Con algunos agentes, hay preparados especiales disponibles para la administración rectal. La vía intravenosa se reserva habitualmente para el manejo del status epilepticus (con fenobarbital sódico) o para la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general (p. e¡., tiopental. metohexital).
Los barbitúricos se distribuyen ampliamente y cruzan la placenta con rapidez. La unión a las proteínas plasmáticas es una función de solubilidad en lípidos y es máxima para el tiopental, que se une hasta en un 65% o más. Los barbitúricos altamente solubles en lípidos, principalmente aquellos que se usan en anestesia, son redistribuidos después de la inyección intravenosa. La captación en los tejidos menos vascularizados, especialmente el músculo y el adiposo, lleva a una disminución en la concentración del barbitúrico en el plasma y el cerebro. Con el tiopental y el metohexital. esto da como resultado el despertar de los pacientes entre 5 y 15 minutos después de la administración de las dosis anestésicas habituales.
A excepción del aprobarbital y el fenobarbital, poco solubles en lípidos. antes de la excreción renal hay un metabolismo casi completo y/o una conjugación de los barbitúricos en el hígado. La oxidación de los radicales en el C5 es la biotransformación más importante responsable de la terminación de la actividad biológica. La oxidación da como resultado la oxidación de alcoholes, cetonas, fenoles o ácidos carboxílicos. que pueden aparecer en la orina como tales o como conjugados del ácido glucurónico. En ciertos casos (p. ej., el fenobarbital), la N-glucosilación es una vía metabólica importante. Otras biotransformaciones incluyen la N-hidroxilación, la desulfuración de los tiobarbitúricos a oxibarbitúricos, la apertura del anillo de ácido barbitúrico y la N-desalquilación de los N-alquilbarbitúricos a meta-bolitos activos (p. ej. mefobarbital a fenobarbital). Aproximadamente el 25% del fenobarbital y casi todo el aprobarbital se excretan sin modificaciones por la orina. Su excreción renal puede aumentar en gran medida por diuresis osmótica y/o alcalinización de la orina.
La relación entre la duración de la acción y la vida media de eliminación se complica en parte por el hecho de que los enantiómeros de los barbitúricos activos ópticamente con frecuencia tienen potencias biológicas distintas y velocidades de biotransformación distintas; los ensayos estándar para medir la concentración de los agentes en el plasma no distinguen entre los estereoisómeros. Frecuentemente, aunque no siempre, el enantiómero más potente se metaboliza con mayor rapidez (véase Andrews y Mark, 1982). Como con muchos otros fármacos, la eliminación metabólica es más rápida entre los jóvenes que en los ancianos y los lactantes y las vidas medias aumentan durante el embarazo, en parte por el volumen de distribución expandido. La enfermedad hepática crónica, en especial la cirrosis, a menudo aumenta la vida media de los barbitúricos biotransfornables. La administración repetida, especialmente de fenobarbital. acorta la vida media de los barbitúricos que se metabolizan como resultado de la inducción de las enzimas microsomales.

Efectos colaterales.

Efectos residuales.

La somnolencia puede durar sólo unas pocas horas después de una dosis hipnótica de barbitúricos, pero la depresión residual del SNC en ocasiones es francamente evidente al día siguiente. Aun en ausencia de una evidencia de depresión residual, pueden demostrarse distorsiones sutiles del humor y trastornos del juicio y de las habilidades motoras finas. Por ejemplo, una dosis de 200 mg de secobarbital ha mostrado disminuir la capacidad para conducir o las capacidades de vuelo durante 10a 22 horas. Los efectos residuales también pueden tomar la forma de vértigo, náuseas, vómitos o diarrea.
Los efectos residuales de los barbitúricos en ocasiones pueden manifestarse como una sobreexcitación. El usuario puede sentirse levemente intoxicado y estar eufórico y enérgico; después, a medida que las demandas diurnas lo enfrentan con sus facultades, posiblemente disminuidas, el usuario puede mostrar irritabilidad y mal genio. Los efectos residuales como la existencia de pesadillas y terrores nocturnos pueden estar causados por la falta de sueño REM y/o de etapa 4 del sueño, en especial después de varias noches de uso.

Excitación paradójica.

En algunas personas, los barbitúricos producen repetidamente excitación y no depresión y el paciente puede parecer ebrio. Este tipo de idiosincrasia es relativamente común entre los pacientes geriátricos y debilitados y aparece con más frecuencia con el fenobarbital y los N-metílbarbitúricos.

Dolor.

En raras ocasiones, el uso de barbitúricos da como resultado dolor neurálgico, miálgico o artrítico localizado o difuso, especialmente en los pacientes psiconeuróticos con insomnio. Los barbitúricos pueden provocar ausencia de descanso, excitación y hasta delirio cuando se administran en presencia de dolor.

Hipersensibilidad.

Las reacciones alérgicas ocurren especialmente en personas con asma, urticaria, angioedema y situaciones similares. Las reacciones de hipersensibilidad esta categoría incluyen edema localizado, en particular de los párpados, mejillas o labios y dermatitis eritematosa. En raras ocasiones, la dermatitis exfoliativa puede estar cansada por el fenobarbital y puede resultar fatal; la erupción cutánea puede estar asociada con fiebre, delirio y cambios degenerativos notables del hígado y otros parénquimas.

Interacciones medicamentosas.

Los barbitúricos se combinan con otros depresores del SNC para provocar depresión grave; el etanol es el ofensor más frecuente y las interacciones con los antihistamínicos también son comunes. La isoniazida. el metilfenidato y los inhibidores de la monoaminaoxidasa también potencian los efectos depresores sobre el SNC.
El mayor número de interacciones con otros fármacos resulta de la inducción de las enzimas hepáticas microsomales
Los barbitúricos inhiben competitivamente el metabolismo de otros fármacos. La interacción más importante de este tipo es con los antidepresivos tricíclicos.
Aunque los barbitúricos compiten con otros ácidos débiles por su unión a la albúmina plasmática, el único desplazamiento importante clínicamente es el de la tiroxina. Las absorciones de dicumarol y griseofulvina disminuyen por acción de los barbitúricos. especialmente del fenobarbital.
Otros efectos colaterales. Dado que los barbitúricos aumentan la síntesis de porfirína, están absolutamente contraindicados en los pacientes con porfiria intermitente aguda o con porfiria variegata. En dosis hipnóticas, los efectos de los barbitúricos sobre el control de la respiración son menores; sin embargo, en presencia de insuficiencia respiratoria puede aparecer una depresión severa y por ende están contraindicados. La inyección intravenosa rápida de un barbitúrico puede provocar colapso cardiovascular antes de la anestesia de modo tal que los signos del SNC sobre la profundidad de la anestesia pueden no dar una alerta adecuada de toxicidad. La presión sanguínea puede caer a niveles de shock, aun la inyección intravenosa lenta de barbitúricos con frecuencia produce apnea y en ocasiones laringoespasmo, tos y otras dificultades respiratorias.

Intoxicación con barbitúricos.

En parte a causa de la fácil disponibilidad de los barbitúricos. la intoxicación con estos agentes es un problema clínico importante; en un bajo porcentaje de casos ocurre la muerte. La mayor parte de los casos son el resultado de los intentos de suicidio deliberados, pero algunos resultan de envenenamientos accidentales en los niños o en quienes son drogadictos. La dosis letal de un barbitúrico varía con muchos factores, pero la intoxicación grave probablemente ocurre cuando se ha ingerido en una sola vez 10 veces la dosis hipnótica completa. La dosis potencialtnente fatal de fenobarbital está entre los 6 y 10 g, mientras que la del amobarbital, el secobarbital o el pentobarbital es de 2 a 3 g. La menor concentración del fármaco en el plasma asociada con una sobredosis letal ha sido de 60 ?g/ml para el fenobarbital y el barbital, pero sólo de 10 ?g/ml para los agentes de acción breve como el amobarbital y el pentobarbital; si están presentes además el alcohol u otros drogas depresores, las concentraciones que pueden provocar la muerte son inferiores.
Los signos y síntomas de la intoxicación con barbitúricos se refieren especialmente al SNC y al aparato cardiovascular. En la intoxicación grave, el paciente está comatoso; los reflejos osteotendinosos pueden persistir por algún tiempo a pesar del coma coexistente. El signo de Babinski frecuentemente es positivo. Las pupilas pueden contraerse y reaccionar a la luz, pero durante la etapa final de la intoxicación con barbitúricos puede aparecer midriasis paralítica hipóxica. La respiración se afecta al comienzo. La respiración puede ser lenta o bien rápida y poco profunda; puede haber respiración de Cheyne-Stokes. La observación superficial de la respiración puede ser errónea con respecto al volumen minuto real y al grado de la acidosis respiratoria y la hipoxia cerebral; deben determinarse la PCO2, arterial y la PO2, arterial. Finalmente, la presión sanguínea cae debido al efecto directo del fármaco y de la hipoxia en los centros vasomotores medulares; también contribuyen a esto la depresión de la contractilidad cardíaca, de los ganglios simpáticos y del músculo liso vascular. Frecuentemente ocurre hipotermia, en ocasiones con temperaturas de hasta 32° centígrados; durante la recuperación puede aparecer hipertermia. Las complicaciones pulmonares (atelectasia, edema o bronconeumonía) y la insuficiencia renal pueden ser complicaciones fatales de la intoxicación grave con barbitúricos. De modo frecuente, los pacientes que sufren una intoxicación aguda con barbitúricos desarrollan necrosis de las glándulas sudoríparas y lesiones cutáneas que no se deben a la hipersensibilidad o la hipotermia sino que pueden estar relacionadas con la necrosis por compresión, dada la inmovilidad prolongada. Estas lesiones cicatrizan lentamente, en ocasiones requieren de varias semanas.
El tratamiento óptimo de la intoxicación aguda con barbitúricos se basa sobre medidas de apoyo general. La hemo-diálisis o la hemoperfusión son necesarias sólo en raras ocasiones. Una unidad de terapia intensiva organizada puede disminuir la tasa de mortalidad a menos del 2%.
La profundidad del coma y la adecuación de la ventilación se evalúan en primer lugar. Si han pasado menos de 24 horas desde la ingestión, debe considerarse la posibilidad de un lavado gástrico, dado que el barbitúrico puede enlen-tecer la motilidad gastrointestinal. El lavaje o el vómito se intentarán sólo después de que se hayan tomado precauciones para evitar la broncoaspiración. Después del lavado debe administrarse carbón activado y un catártico (habitualmente sorbitol). Las dosis repetidas de carbón activado (en tanto haya ruidos intestinales) pueden acortar la vida media del fenobarbital, pero harán poco para los barbitúricos que tengan un mayor volumen de distribución.
Debe darse atención constante al mantenimiento de las vías aéreas del paciente y a la evitación de la neumonía; debe administrarse oxígeno. Deben tomarse medidas para tratar o evitar las atelectasias, y debe iniciarse ventilación mecánica cuando esté indicado. La fiebre o evidencia radiológica de neumonía requiere una terapia apropiada. Deben tomarse medidas para evitar la pérdida de calor corporal, pero no hay un acuerdo universal acerca de que sea necesario restablecer la temperatura corporal a los niveles normales.
En la intoxicación aguda grave con barbitúricos. una amenaza central es el colapso circulatorio. Frecuentemente el paciente es admitido en el hospital con hipotensión grave o con shock y la deshidratación a menudo es grave. Debe corregirse la hipovolemia y si fuera necesario la presión sanguínea debe mantenerse con dopamina.
La insuficiencia renal aguda a consecuencia del shock y la hipoxia dan cuenta, tal vez, de un sexto de las muertes. La anuria y la uremia deben controlarse aun después de que el paciente haya recuperado la conciencia. En el caso de insuficiencia renal debe instituirse la hemodiálisis. Si las funciones renal y cardíaca son satisfactorias, y el paciente está hidratado, la diuresis forzada y la alcalinización de la orina acelerarán la excreción de ciertos barbitúricos de acción prolongada, pero esto en raras ocasiones es de suficiente beneficio clínico como para justificar los riesgos. Mientras que tales maniobras pueden aumentar el "clearance'' renal del pentobarbital en hasta 15 veces, la velocidad total de desintoxicación aumenta de un 15 a un 25%, dado que poco de este fármaco se excreta habitualmente por la orina.

Usos terapéuticos

El empleo de barbitúricos como sedantes-hipnóticos ha disminuido enormemente dada su falta de especificidad de efectos sobre el SNC, tienen un índice terapéutico inferior a las benzodiazepinas, hay tolerancia más frecuente que con las benzodizepinas, la posibilidad de abuso es mayor y el número de interacciones medicamentosas es considerable.